富马酸沃诺拉赞片Vonoprazan

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项目概述

富马酸沃诺拉赞片(Vonoprazanfumarate，TAK-，Takecab)是武田制药公司(Takeda)研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),于年12月首次在日本获批上市，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)。体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的倍,其相对于Na+,K+-ATPase的选择性在倍以上。在培养的兔胃腺组织中,TAK-比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率,这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。

胃酸相关性疾病治疗药物的主要靶点是胃质子泵酶（H+,K+-ATP酶），钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)和质子泵抑制剂(PPIs)是作用于H+,K+-ATP酶的两大主要类别药物。两者作用机制不同，PPIs通过在特定的半胱氨酸残基上形成共价复合物与酶不可逆的结合。P-CABs通过与管腔表面的K+竞争可逆性的抑制胃酸分泌。P-CABs具有不同于PPIs的一些特点，如不受进食的影响、无需做成酸保护的剂型、起效迅速有利于缓解胃酸引起的症状、显著降低夜间酸突破的发生。

项目基本信息

中文名：富马酸沃诺拉赞片

英文名：Vonoprazanfumarate

研究代码：TAK-

商品名：Takecab

剂型：片剂

剂量：10mg，20mg

适应症：幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡。

用法用量：用法用量因不同的适应症而异。

流行病学概述

胃酸相关性疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病,包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合征及非甾体类抗炎药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势。我国有将近30%的人正患有或者曾经患有各种胃炎,其中40%病情较为严重,中老年人消化性溃疡的发生率较高。ARDs是临床上最常见多发的消化系统疾病之一,严重影响了患者的生活质量,并给患者带来较大的经济负担。

本品适应症较多，涵盖了胃酸相关的大部分疾病，这些疾病的发病率不同文献报道的数据有一定差异，本文摘录部分文献数据仅供参考。

幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌(Hp)是一种革兰氏染色阴性微需氧菌，全球半数以上人口有Hp感染，研究表明，Hp与胃、十二指肠多种疾病密切相关，是消化性溃疡、慢性胃炎的重要致病因素，也是胃癌演变的始动因子，与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生、发展也有一定关系，年被世界卫生组织定为Ⅰ类致癌因子。

目前根据已有的资料及文献显示，全球各个国家及地区均有不同程度的幽门螺杆菌感染，范围为23.5%～79.4%，其中最高的为拉丁美洲和拉脱维亚，其感染率分别为79.4%和79.2%，最低的国家为捷克共和国和美国，感染率分别为23.5%和23.7%。其中中国的感染率处于平均水平。中国各地区的感染率不尽相同，流行病学调查显示人群Hp感染率为34.20%～71.88%。

胃食管反流病

有文献报道，GERD在欧美国家比较常见,在法国进行的一项全国调查发现,31.3%的人曾有过GERD的典型症状,7.8%的人每周至少有1次GERD典型症状。在西班牙进行的一次大规模流行病学调查发现,GERD的患病率为15%。在美国进行的一项全国范围的随机电话调查发现,GERD的患病率为14%,夜间GERD的患病率为10%。年瑞士进行的一项电话调查发现,成人中反流疾病的患病率为17.6%,与其他欧美国家的患病率相仿。亚洲国家也曾进行过GERD的流行病学调查，日本的一项调查发现,日本人中GERD患病率为17.9%。在巴基斯坦进行的调查发现,城市人口中胃食管反流症状的发生率为24%。一项研究表明，中国人GERD患病率为3.08%。

另有文献报道，在西方国家约有10%-20%的人群有GERD症状，在亚洲则有5%，在过去20年亚洲和北美GERD的患病率增加显著。

消化性溃疡

消化性溃疡分布于全世界。目前我国尚缺乏大批人群的发病率统计,据一项综合资料报道消化性溃疡发病率为1.1%-3.3%，患病率为1.7%-4.7%，估计人群中约有10%一生换过本病。美国每年约有万人受到消化性溃疡疾病的影响。

国内外注册进展概述

国外注册进展概述

沃诺拉赞由日本武田公司研究开发，年12月在日本获批上市，目前仅在日本上市，且暂时只收录到在中国、韩国等亚洲国家注册的情况，尚未有在欧美等发达国家注册的信息。

沃诺拉赞全球注册情况

国内注册进展概述

沃诺拉赞在中国没有上市，原研已于年申报进口注册，年年中获批临床。目前在中国的临床已经开展，预计将于年获得批准上市。国产注册沃诺拉赞热情高涨，截止至年6月26日，国产注册已有三家（原料+制剂）。这距离本品首次在日本上市时间仅为半年左右，可以看出国内现在抢仿新药的竞争状况非常激烈。

沃诺拉赞中国注册情况（截止至年6月26日）

临床进展概述

传统治疗状况

在临床上,质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗,是此类疾病的主要治疗药物。但是PPIs仍有一些局限性需要进一步改进：①所有的PPIs都是酸不稳定性的,因此需要做成酸保护的剂型,如肠衣片等,它们的起效速度和药效受到胃排空的较大影响；②PPIs需要H+激活转化,起效较慢,通常需要3～5天时间且多次给药,才能达到稳定的最大疗效；③由于人群中肝脏CYP2C19代谢系统的基因多样性,PPIs在不同病人中疗效差异较大,而且有可能与其他药物存在药物代谢上的相互作用；④药效与给药剂量成线性关系,血浆中代谢较快,即使一天两次给药,PPIs也很难持续24小时控制胃酸分泌。因此,PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的,夜间酸突破现象普遍存在。

P-CABs的作用特点

P-CABs能够以钾离子竞争性的方式可逆性的抑制胃壁细胞上的H+,K+-ATP酶,是一种可逆性K+结抗剂,该类药物具有更高的pKa,在强酸性环境中较为稳定,可以高度富集在泌酸小管壁细胞H+,K+-ATP酶的管腔侧表面,迅速质子化,以离子的型式非共价结合并抑制H+,K+-ATP酶,由于不需要类似PPIs的强酸依赖性激活转化,因此P-CABs在应用中具有更快的起效速度。P-CABs可以特异性的结合到H+,K+-ATP酶的E2P构型上,这种机理导致对质子泵迅速的抑制,因为抑制作用在酶催化循环的中问即可发生。由于此类药物的抑酸作用与H+,K+-ATP酶的活化状态无关,临床应用中可以显著降低夜间酸突破的发生。

临床试验研究进展

由于沃诺拉赞年底刚上市，尚未有更多的临床资料报道，仅能参考部分III期临床试验结果。

食管炎

一个多中心，随机，双盲，阳性对照的III期临床试验比较了沃诺拉赞和兰索拉唑治疗糜烂性食管炎的效果，证明了沃诺拉赞的非劣性和优效性。例患者在接受沃诺拉赞（每天一次20毫克）治疗期间，一旦确认糜烂性食管炎治愈，则随机给予沃诺拉赞（每天一次10或20毫克）或者兰索拉唑（每天一次15毫克）作为维持剂量给药24周。沃诺拉赞10和20毫克、兰索拉唑24周的复发率分别为5.1%、2%和16.8%。沃诺拉赞两个剂量组和兰索拉唑具有相似的安全性，各组最常见的不良反应均为鼻咽炎。

一个多中心，随机，双盲，阳性对照的III期临床试验比较了沃诺拉赞和兰索拉唑治疗糜烂性食管炎的效果。例患者接受沃诺拉赞（每天一次20毫克）、兰索拉唑（每天一次30毫克）治疗，第八周（主要终点）治愈率分别为99%、95.5%。两周后治愈率沃诺拉赞优于兰索拉唑（(90.7vs.81.9%）。并且沃诺拉赞四周治愈率不劣于兰索拉唑八周治愈率（96.6vs.95.5%）。沃诺拉赞两个剂量组和兰索拉唑具有相似的安全性，各组最常见的不良反应均为鼻咽炎。沃诺拉赞治疗糜烂性食管炎被认为具有良好的安全性和耐受性。

胃食管反流和消化性溃疡

一个多中心，随机，双盲，双模拟、非劣性、阳性对照的III期临床试验考察了沃诺拉赞预防消化性溃疡的效果，证明了沃诺拉赞的非劣性。例长期接受NSAID治疗具有既往胃和十二指肠溃疡病史的患者随机给予沃诺拉赞（每天一次10或20毫克）或者兰索拉唑（每天一次15毫克）。24周时沃诺拉赞10和20毫克组、兰索拉唑组溃疡复发的患者比例分别为3.3%、3.4%和5.5%，各组间的差距没有统计学意义。24周时各组患者中发展成为胃或十二指肠出血性病变的比例分别为1.4、1和2%。沃诺拉赞两个剂量组和兰索拉唑组具有相似的安全性，各组最常见的不良反应均为鼻咽炎。

幽门螺旋杆菌

一个多中心，随机，双盲，双模拟、非劣性、平行的III期临床试验考察了沃诺拉赞和兰索拉唑治疗具有胃和十二指肠溃疡既往病史幽门螺旋杆菌阳性患者的效果，证明了沃诺拉赞的非劣性和优效性。例患者随机给予一线三联疗法，即阿莫西林（一天两次，一次毫克）+克拉霉素（一天两次，一次或毫克）+沃诺拉赞（每天二次，一次20毫克）或者兰索拉唑（每天二次，一次30毫克），沃诺拉赞和兰索拉唑一线三联疗法的根除率分别为92.6％和75.9％。一线疗法失败后的个患者中的50个给予沃诺拉赞（每天二次，一次20毫克）+阿莫西林（一天两次，一次毫克）+甲硝唑（一天两次，一次毫克）的二线疗法，沃诺拉赞二线疗法的根除率为98％。沃诺拉赞的这两种三联疗法被认为是安全和耐受性良好。

专利概述

沃诺拉赞核心化合物专利年到期。如果能克服专利问题，尽快申报注册的策略值得肯定。如果存在专利问题，仅仅为了抢得注册的排位，可能会导致对产品工艺、质量的研究不充分，从而为仿制产品与原研产品质量的一致性埋下隐患。

市场概述

沃诺拉赞年底在日本首次上市，目前尚无关于本品的市场销售情况的数据。根据本品在全球的注册情况，未来数年内可能上市的国家主要为亚洲国家，一些机构对其未来5年的销售做了预测，到年销售额也仅为数亿美元。

由于本品主要临床试验大都使用兰索拉唑作为对照药，且兰索拉唑也是日本武田制药旗下产品，加上兰索拉唑口服医院用药的情况比较具有代表性，可医院用药情况来预测沃诺拉赞未来在中国国内市场的走势。

兰索拉唑不同医院用药情况（5年-年）

由上图可以看出，兰索拉唑口服剂型多年来销售表现平平，而注射剂型上市后很短时间就完全超越了口服剂型，这个现象反映出长期以来中国临床用药的一个特点，且这个特点在今后相当长的时期内仍然会存在。沃诺拉赞未来的走势和上图类似的可能性较大。

综合分析

富马酸沃诺拉赞片作为一种治疗胃酸相关性疾病(ARDs)的新药，有别于目前该治疗领域占据统治地位的PPIs,且在临床上具有一定特点。这个治疗领域已经相当长时间没有出过让人眼前一亮的新产品，从这个角度看，本品的出现填补了临床、市场对于新产品的需求。总之，富马酸沃诺拉赞片将会在中国取得不错的成绩，但基于本品目前的临床实践有限、日本企业在中国表现欠佳、只有口服剂型、仅在亚洲国家进行注册等众多因素，注定了本品成为重磅产品是个小概率事件。